王毛仲出身乐浪王氏，坐罪成为临淄王李隆基家臣、东宫闲厩使。明悟骁勇，善于骑射。参与唐隆政变，诛杀韦后集团，授检校左金吾卫大将军、卫尉卿。奉公正直，不避权贵。先天元年，参与平定萧至忠叛乱，迁辅国大将军、左龙武军将军，册封霍国公，赐姓李氏，迁开府仪同三司、太仆卿。开元九年，授朔方道防御讨击大使，联合朔方总管王晙及天兵军节度使张说讨伐康待宾，建立功勋。授殿中监、内外闲厩及监牧都使。希望出任兵部尚书，没有得到满足，心怀怨望之词。开元十九年（731年），贬为员外瀼州别驾，赐死于永州。
在1990年的电视剧《唐明皇》中，王毛仲由演员汤志江饰演[3]。