1975年，正式踏入影坛。1984年，主演电影《粉红色杀人夜》，事业达到高峰²。1986年，主演的电影《散弹露露》成为著名的邪典电影之一¹³。1989年，凭借《上班女郎》获得第61届奥斯卡金像奖最佳女主角（提名）⁴。1996年，凭借《水牛城姐妹花》获得第53届金球奖电视类最佳女配角（提名）⁵。2000年，凭借《大国民传奇》获得第57届金球奖电视类最佳女配角（提名）⁶。2004年起，相继为《萨米大冒险》《驯龙骑士》《疯狂侏罗纪》等影视作品配音⁷。代表的影视作品有《希区柯克悬念故事集》《一树梨花压海棠》《疯狂阿拉巴马》《大智若愚》《灾难艺术家》等⁸。2022年7月21日，出演的纪录片《最后的电影明星》在美国开播⁹。

梅拉尼·格里菲思的女儿是美国女演员达科塔·约翰逊。¹⁰母亲是美国女演员蒂比·海德莉¹¹。